Important rôle de la GPIbα, une protéine plaquettaire, dans la régulation de la production hépatique de thrombopoïétine

Les plaquettes n’ont pas de noyau et ne survivent qu’une dizaine de jours. Elles sont produites par les mégacaryocytes, de grosses cellules de la moelle osseuse, qui les libèrent en continu pour qu’il y en ait toujours assez dans le sang. Un adulte produit en moyenne 00 milliards de plaquettes par jour!
La production de plaquettes par les mégacaryocytes est régulée par une hormone que l’on appelle la thrombopoïétine, elle-même produite en grande partie par le foie. La thrombopoïétine circule dans le sang et se lie au récepteur Mpl, présent à la surface des plaquettes. Une fois la liaison établie, la thrombopoïétine est absorbée, puis éliminée par les plaquettes.

On pense que c’est de cette façon que l’action de la thrombopoïétine sur la production de plaquettes en réponse à la quantité de plaquettes présentes dans le sang est régulée : quand il y a beaucoup de plaquettes dans le sang, il y a moins de thrombopoïétine pour stimuler la production de plaquettes par les mégacaryocytes. À l’inverse, quand il y a moins de plaquettes, la quantité de thrombopoïétine absorbée et détruite est plus faible, ce qui entraîne les mégacaryocytes à produire plus de plaquettes. Ce rapport inversé entre le taux de thrombopoïétine dans le sang et la quantité de mégacaryocytes/plaquettes constituerait l’un des modes majeurs de régulation de la production de plaquettes.

Les chercheurs ont donc souhaité étudier la GPIbα, une protéine présente à la surface des plaquettes qui fait partie d’un complexe de protéines jouant un rôle important dans l’adhésion plaquettaire et la formation des caillots. Les personnes atteintes de la maladie de Bernard et Soulier ne produisent pas de GPIbα.

Cette maladie se caractérise par une faible numération plaquettaire et la présence de plaquettes anormalement larges. Ayant observé, par hasard, des taux de thrombopoïétine deux à trois fois inférieurs chez des souris dépourvues de GPIbα que chez les souris normales, les chercheurs ont émis l’hypothèse que la GPIbα pouvait avoir une influence sur la quantité de thrombopoïétine dans le sang. 

• Chez les souris comme chez les humains, l’absence de la GPIbα diminue la quantité de thrombopoïétine dans le sang.
• Malgré la taille importante des plaquettes chez les souris dépourvues de GPIbα, aucune différence n’a été constatée concernant la quantité de récepteurs Mpl ou la capacité des plaquettes à éliminer la thrombopoïétine. Par conséquent, les faibles taux de thrombopoïétine constatés chez les souris dépourvues de GPIbα ne sont pas dus à une augmentation de l’élimination de la thrombopoïétine par les plaquettes.
• Les faibles taux de thrombopoïétine relevés chez les souris dépourvues de GPIbα sont dus à un défaut de production de la thrombopoïétine par le foie. Le foie de ces souris contenait environ la moitié de la quantité d’ARN de thrombopoïétine retrouvée chez les souris normales, ce qui signifie qu’il produit moins de thrombopoïétine. La transfusion de plaquettes normales aux souris dépourvues de GPIbα pourrait résoudre ce problème, car cela augmenterait la quantité de thrombopoïétine dans le sang, ainsi que la quantité d’ARN de thrombopoïétine dans le foie.
• Les plaquettes dépourvues de GPIbα ayant de la difficulté à se lier aux cellules hépatiques, elles ne stimulent pas la production de la thrombopoïétine par le foie. L’élimination des résidus glucidiques des plaquettes des souris dépourvues de GPIbα n’a pas permis d’améliorer la production de thrombopoïétine.  Le domaine extracellulaire de la GPIbα, c’est-à-dire la portion qui s’étend au-delà de la surface de la plaquette, est nécessaire – et suffisante – à la production de la thrombopoïétine par le foie.
• Le traitement des plaquettes normales par des anticorps anti-GPIbα bloque la production de la thrombopoïétine par le foie.

Cette étude a été dirigée par le Dr Heyu Ni, chercheur à la Société canadienne du sang et professeur dans les départements de médecine, de médecine de laboratoire et de pathobiologie, et de physiologie de l’Université de Toronto. Le Dr Ni est également directeur de la plateforme d’hématologie, d’oncologie et des maladies immunologiques de l’hôpital St. Michael’s. Ont également participé à cette étude des membres du laboratoire du Dr Ni (Miao Xu, June Li, Miguel Antonio Dias Neves, Guangheng Zhu, Naadiya Carrim, Ruoying Yu), des chercheurs de la Société canadienne du sang (Donald R. Branch et Alan Lazarus) et d’autres chercheurs basés à Toronto (Sahil Gupta, John Marshall, Ori Rotstein, John Freedman), en Chine (Jun Peng, Ming Hou), au Japon (Shinji Kunishima) et aux États-Unis (Jerry Ware, Zaverio M. Ruggeri).